氨基丁酸在物質(zhì)濫用中的作用機(jī)制

　　物質(zhì)成癮目前已經(jīng)成為一個(gè)全球性的問題。在物質(zhì)成癮的形成、戒斷、復(fù)吸過程中涉及到多種神經(jīng)遞質(zhì)。過去 20 年的研究熱點(diǎn)主要集中在中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺( DA)遞質(zhì)，即“ DA 獎(jiǎng)賞通路”假說[1]。目前進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)中腦腹側(cè)背蓋區(qū)( VTA) 和 伏 隔 核( NAc) 的 - 氨 基 丁 酸( GABA)及其受體在物質(zhì)依賴的過程中起到關(guān)鍵的作用[2]。DA、谷氨酸、5- 羥色胺( 5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)通過與 GABA 神經(jīng)元的相互作用對物質(zhì)成癮行為進(jìn)行調(diào)節(jié)。我們復(fù)習(xí)了有關(guān)該神經(jīng)遞質(zhì)在成癮行為中的作用機(jī)制，在此作一總結(jié)。

　　1、 GABA不同受體亞型在成癮行為中的作用GABA 包括兩種不同的受體亞型。以離子通道為主的 GABA-A 受體和以第二信使為主的GABA-B受體亞型。以往的研究較多集中在GABA-A 受體與物質(zhì)成癮間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)選擇性激活 GABA-A 受體可以增加酒精的攝入，而拮抗劑能抑制酒精的攝入。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn) GABA-A2 受體基因的 31 個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)( SNP)與酒依賴有著顯著相關(guān)性[2]。近年來的研究較多集中在 GABA-B 受體與海洛因成癮間的關(guān)系。電化學(xué)記錄顯示：實(shí)驗(yàn)大鼠注射海洛因后 VTA 中DA遞質(zhì)含量明顯升高，而靜脈注射GABA-B受體激動(dòng)劑 2-OH-saclofen 后能夠阻斷或者翻轉(zhuǎn)這種效應(yīng)。同樣激活丘腦腹側(cè)的 GABA-B 受體也能夠阻斷海洛因的自身給藥行為和藥物誘導(dǎo)的條件性位置偏愛[3]。為了進(jìn)一步評價(jià) GABA-B 受體激動(dòng)劑對成癮行為治療的潛在價(jià)值。對試驗(yàn)大鼠同時(shí)給予GABA-B 激動(dòng)劑巴氯芬( baclofen)和海洛因可以減少海洛因引起的 DA 釋放，而給予 GABA-A 受體激動(dòng)劑后大鼠的自身給藥行為無明顯的改變。提示在成癮行為的治療中 GABA-A 激動(dòng)劑不起重要的作用。大鼠全身給藥或者直接在 VTA 注射GABA-A 激動(dòng)劑可以通過激活 A 型受體增加 NAc中 DA 的釋放，這種效應(yīng)也可以通過激活 VTA 中GABA-B 受體受到抑制。但是也有研究者得出不同的結(jié)論[4]：給予 GABA-A 受體拮抗劑可以通過DA 神經(jīng)遞質(zhì)的介導(dǎo)形成自身給藥的模型。造成這種不一致結(jié)論的原因推測可能是由于所激動(dòng)受體亞型的不同位點(diǎn)以及行為敏化能力不同有關(guān)，有待進(jìn)一步的研究來證實(shí) GABA-A 受體在成癮行為中的調(diào)節(jié)作用。總之 GABA 不同的受體亞型在海洛因成癮和戒斷過程中不同階段均發(fā)揮著作用。

　　2 、GABA介導(dǎo)的 DA脫抑制劑對成癮行為調(diào)節(jié)GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對中樞神經(jīng)活動(dòng)起到重要的調(diào)節(jié)作用。由于阿片受體的激活對大多數(shù)神經(jīng)元均起到抑制作用,因此阿片類物質(zhì)誘導(dǎo)的DA神經(jīng)遞質(zhì)的釋放最初推測也是通過某種脫抑制功能介導(dǎo)的[5]，即阿片類物質(zhì)抑制 VTA 中 GABA 能神經(jīng)元減少 GABA 釋放，使得DA能神經(jīng)元脫抑制釋放增加。這一假說也通過一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)全身給藥或者 VTA 中直接給藥模擬海洛因成癮，DA 的釋放明顯增加，而抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GA-BA的釋放減少[6]。解剖學(xué)證據(jù)[3]也表明 VTA 中阿片受體多數(shù)是位于 GABA 能中間神經(jīng)元部位，直接靜脈注射藥物可以抑制 GABA 的釋放。為進(jìn)一步了解 GABA 和 DA 神經(jīng)遞質(zhì)以及自身給藥行為間的關(guān)系，直接在大鼠 NAc，VTA，蒼白球( VP)中注射 GABA 轉(zhuǎn)氨酶抑制劑( GVG)增加細(xì)胞外 GABA 濃度，結(jié)果海洛因誘導(dǎo)的自身給藥行為明顯被抑制，記錄 DA釋放的電化學(xué)信號明顯降低[4]。這又為 GABA可能參與 DA 的調(diào)節(jié)，從而參與物質(zhì)成癮的形成提供了一定的依據(jù)。

　　3、 NAc 中 GABA介導(dǎo)的成癮行為NAc 是中腦 -邊緣 DA 系統(tǒng)的重要核團(tuán)，屬于前腦邊緣核團(tuán)，位于紋狀體腹側(cè)，底部與腹側(cè)蒼白球( VP)相毗鄰。NAc 中主要是 DA 和 GABA 能神經(jīng)元。有研究者[4]推測：或許阿片受體介導(dǎo)的對GABA 能神經(jīng)元的抑制作用直接參與阿片類物質(zhì)強(qiáng)化效應(yīng)的形成。NAc 中 DA 受體激活可以抑制VTA 和 VP 中 GABA 的釋放。這種抑制作用可以通過 GABA 轉(zhuǎn)氨酶抑制劑或者 GABA 再攝取抑制劑增加 VP 和 VTA 中 GABA 濃度得以改善，從而抑制海洛因誘導(dǎo)的自身給藥行為[12]。總之，位于NAc 中的 GABA 能投射神經(jīng)元可能是 DA，非 DA類神經(jīng)遞質(zhì)或者其它神經(jīng)調(diào)制的最終作用位點(diǎn)[4]。因?yàn)榇嬖谡�反饋通路促進(jìn) NAc 中 DA 的釋放，亦即阿片類物質(zhì)和 DA 遞質(zhì)共同對 GABA 能神經(jīng)元產(chǎn)生抑制減少了 VTA 中 GABA 的釋放。最終使得VTA中DA能神經(jīng)元脫抑制DA釋放增加。上述假說認(rèn)為 阿片受體是通過作用于 GABA能中間神經(jīng)元而誘導(dǎo)阿片物質(zhì)成癮行為。但是一些研究結(jié)論似乎并不完全支持這一觀點(diǎn)[7]，認(rèn)為有部分阿片受體直接作用于 VTA 中的 DA 神經(jīng)元,可能對DA神經(jīng)遞質(zhì)釋放起到直接抑制作用。神經(jīng)電生理學(xué)顯示：海洛因自身給藥行為中 DA 的電化學(xué)信號也有下降[11]。無論 DA 的升高和降低信號都可以被阿片受體阻斷劑納洛酮阻止。這些研究表明VTA中DA神經(jīng)元可能同時(shí)受到阿片受體介導(dǎo)的直接抑制作用和 GABA 能神經(jīng)元介導(dǎo)的間接的脫抑制作用的雙重調(diào)節(jié)。最終 DA的釋放量取決于這兩種不同作用機(jī)制的綜合效應(yīng)。

　　4、 GABA能神經(jīng)元與谷氨酸的相互作用谷氨酸是哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，一方面參與正常的神經(jīng)生理活動(dòng)，在神經(jīng)可塑性中起到重要的作用，另一方面過度激活谷氨酸受體產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)毒性，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理性變化。VTA 中的 DA 能神經(jīng)元接受 GABA 神經(jīng)元和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的雙重調(diào)節(jié)。后者作用是使DA 的釋放由點(diǎn)狀釋放變成簇狀釋放[8]。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在 VTA中激活谷氨酸受體可以引起 NAc 中DA遞質(zhì)釋放的增加，動(dòng)物出現(xiàn)自發(fā)性探求行為。阻止突觸前谷氨酸的釋放可以抑制藥物誘導(dǎo)的條件性位置偏愛。為了進(jìn)一步明確谷氨酸在成癮行為中的作用給予 NMDA 受體拮抗劑不僅抑制藥物誘導(dǎo)的條件性位置偏愛，而且減弱了已習(xí)得的自身給藥行為。臨床藥理試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在 VTA 中注射 NMDA受體拮抗劑—美沙芬能夠緩解海洛因依賴者的戒斷癥狀及對藥物的渴求[9]。但是 NMDA 在 NAc 和 VTA 中起到完全相反的作用[9]。NAc 中 NMDA 受體拮抗劑不能改變大鼠習(xí)得的條件性位置偏愛。谷氨酸在不同部位作用機(jī)制的差別機(jī)理至今未完全闡明。根據(jù)解剖學(xué)推測[4， 16]：可能是由于 NAc 中 NMDA 受體多數(shù)位于GABA 神經(jīng)元的突觸上，而 VTA 中的 NMDA 受體是位于 DA能神經(jīng)元突觸。大腦前額葉的谷氨酸能神經(jīng)纖維投射到 NAc 形成興奮性的突觸聯(lián)系，因此激活谷氨酸受體后興奮 GABA 神經(jīng)元，使得其功能上調(diào)釋放增加，繼而抑制 DA 分泌。而VTA 中谷氨酸能神經(jīng)元通過激活 NMDA受體直接促進(jìn)DA的釋放，誘發(fā)成癮行為。外源性阿片類物質(zhì)與谷氨酸競爭性作用于 NAc 中的 GABA 能神經(jīng)元。如果 GABA 神經(jīng)元最大程度地被外源性阿片類物質(zhì)所抑制，則興奮性神經(jīng)遞質(zhì)—谷氨酸在NAc 中喪失對成癮行為的拮抗作用。

　　5 、GABA能神經(jīng)元與 5- HT 的相互作用一些研究表明 5-HT 遞質(zhì)也參與了阿片成癮行為的調(diào)節(jié)。快速給予藥物可以增加間腦內(nèi) 5-HT 的濃度，增加背脊核 ( dorsal raphe nucleus)和 NAc中 5-HT 的釋放[10]。直接將藥物注入背脊核同樣也能增加 NAc 中 5-HT 的釋放，因此有人推測 5-HT對阿片成癮行為的調(diào)節(jié)也存在著以 GABA 神經(jīng)元為介導(dǎo)的脫抑制的作用。動(dòng)物試驗(yàn)顯示：不同的受體亞型在成癮行為中起到不同的作用[4]。5-HT1 受體阻斷劑能夠完全改變酚氟拉明的抑制作用恢復(fù)自身給藥行為。相反的 5-HT3 受體阻斷劑卻抑制 DA的釋放和條件性的位置偏愛。最終對阿片成癮行為的影響取決于 5-HT1 和 5-HT3 受體對 GABA 神經(jīng)元共同調(diào)節(jié)的結(jié)果。

　　6、 GABA對成癮行為的治療前景在動(dòng)物試驗(yàn)和人體試驗(yàn)中有大量的證據(jù)表明GABA-B激動(dòng)劑可以減少對藥物的渴求[17]。對于海洛因依賴者進(jìn)行的前期研究發(fā)現(xiàn)：給予巴氯芬可以顯著減少對成癮物質(zhì)的渴求，在臨床對于酒依賴的患者也起到一定的作用。有些研究表明[18]：對于小劑量注射可卡因的嚙齒類動(dòng)物，巴氯芬可以減少對成癮物質(zhì)的渴求，但是在大劑量使用可卡因 ( 1.51mg/kg)的情況下，對成癮物質(zhì)的渴求無明顯的抑制。連續(xù)給予可卡因的小鼠迅速戒斷后，NAc 中GABA 的基礎(chǔ)分泌水平明顯增高。這種基礎(chǔ)分泌水平的增高或許是由于 GABA-B 自身受體的脫敏機(jī)制所調(diào)節(jié)的[19]。不同劑量的 GABA 激動(dòng)劑對于成癮行為的抑制作用也是不同的，連續(xù)5 天給予低劑量的巴氯芬( 0.5 mg/kg)治療成癮行為，在停藥后兩天大鼠恢復(fù)自身給藥行為，而大劑量的巴氯芬 ( 1.0 mg/kg)連續(xù) 5 天停藥后，未再恢復(fù)自身給藥行為[20]。這或許是與不同劑量的 GABA-B 激動(dòng)劑激活不同的傳導(dǎo)通路有關(guān)。此外由 GABA-B拮抗劑引起的其它一些副反應(yīng)也是影響藥物研發(fā)的具體問題。

　　7、小結(jié)

　　目前認(rèn)為成癮行為的形成和調(diào)節(jié)過程存在著復(fù)雜的神經(jīng)生化環(huán)路。DA 及其它神經(jīng)遞質(zhì)通過不同的作用機(jī)制最終通過對 GABA 能神經(jīng)元的調(diào)節(jié)來影響成癮行為[4]。通過神經(jīng)生化環(huán)路我們將成癮行為的調(diào)節(jié)機(jī)制歸納如下。

　�、偌せ钗挥� GABA 能神經(jīng)元不同部位的受體和 受體可以導(dǎo)致 DA 神經(jīng)遞質(zhì)的升高和下調(diào)從而分別產(chǎn)生獎(jiǎng)賞和厭惡效應(yīng)。

　�、诩せ� 阿片受體可以抑制 GABA 神經(jīng)元的分泌，GABA釋放減少后 DA能神經(jīng)元脫抑制釋放增加激活獎(jiǎng)賞通路[11-13]。

　�、跠A 和阿片類物質(zhì)在 NAc 中能夠協(xié)同抑制 GABA 中間神經(jīng)元促進(jìn)成癮行為的發(fā)生。

　�、躒TA 中谷氨酸能神經(jīng)元通過激活 DA 神經(jīng)元促進(jìn)成癮行為的發(fā)生，而 NAc 中谷氨酸能神經(jīng)元通過激活 GABA能神經(jīng)元抑制成癮行為的發(fā)生。

　�、軳Ac 中 5-HT 神經(jīng)遞質(zhì)通過不同的受體亞型作用于GABA能神經(jīng)元對成癮行為進(jìn)行調(diào)節(jié)[14-15]。

　　總之，物質(zhì)成癮的機(jī)制還很復(fù)雜，不僅僅是這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)所可以完全解釋的，還可能與其它一些神經(jīng)機(jī)制相關(guān)[19]�，F(xiàn)有研究只是取得一些初步進(jìn)展，而且多數(shù)的學(xué)說尚處于假說階段。也只有搞清物質(zhì)成癮機(jī)理才能對成癮行為的治療和藥物研發(fā)提供理論依據(jù)從而真正解決吸毒導(dǎo)致的社會(huì)問題。